使用tmerge()+coxph()时两种时间表达方式为何结果不一致？

在R语言中使用tmerge()构建时变协变量的Cox回归数据集时，理论上两种时间表达方法应得到相同回归结果，但实际却不一致：

• 方法一：直接使用事件/截尾的数值天数（个体内相对时间）
• 方法二：使用日期类型的起止时间，在Surv()中转为数值（全局绝对时间）

验证过程 #

数据生成 #

生成包含ID、结局death、起止日期（Date类型）的数据集：

n <- 1000
set.seed(0)
dd <- data.frame(id=1:n, 
  death=sample(x=c(FALSE, TRUE), prob=c(8, 1), size=n, replace=TRUE), 
  startDate=as.Date(runif(min=as.numeric(as.Date("2000-01-01")), 
    max=as.numeric(as.Date("2019-12-31")), n=n), origin="1970-01-01"))
dd$endDate <- as.Date(as.numeric(dd$startDate) + 
    rnorm(mean=3650, sd=500, n=n), origin="1970-01-01")
# (可验证endDate始终晚于startDate)

转换为数值天数格式（个体内相对时间）：

dd$startDay <- 0
dd$endDay <- as.numeric(dd$endDate - dd$startDate)

两种tmerge()处理 #

基于数值天数（相对时间）

ddTv <- tmerge(data1=dd, data2=dd, id=id, 
  tstart=startDay, tstop=endDay, event=event(endDay, death))
ddTv[1:6, ]

基于日期类型（绝对时间）

ddTvDate <- tmerge(data1=dd, data2=dd, id=id, 
  tstart=startDate, tstop=endDate, event=event(endDate, death))
ddTvDate[1:6, ]

Cox回归拟合结果 #

基于数值天数的空模型

ddMod <- coxph(formula=
    Surv(time=tstart, time2=tstop, event=death) ~ 1, 
  data=ddTv)
ddMod

输出对数似然值为-702.08

基于日期类型的空模型

ddModDate <- coxph(formula=
    Surv(time=as.numeric(tstart), time2=as.numeric(tstop), event=death) ~ 1, 
  data=ddTvDate)
ddModDate

输出对数似然值为-681.85

两种方式结果存在差异，添加协变量后系数与p值也不一致。但不使用tmerge()直接拟合时，两种时间表达方法结果一致。

原因分析 #

核心差异在于时间尺度的定义不同，而tmerge()的处理逻辑放大了这种差异：

1. 方法一的时间尺度：startDay=0是每个个体的相对随访起始点，endDay是个体的随访时长，tmerge()生成的是每个个体从0到自身随访时长的区间。此时Cox模型的风险集基于个体内的相对时间轴，所有个体的时间起点统一为0，仅考虑随访时长的差异。
2. 方法二的时间尺度：startDate和endDate是全局绝对日期，tmerge()生成的是每个个体在绝对时间轴上的区间。当你在Surv()中转为数值时，得到的是从1970-01-01开始的天数，此时Cox模型的风险集基于全局绝对时间轴，个体之间的进入时间差异被保留，早进入研究的个体的风险集构成和晚进入的完全不同，最终导致回归结果不同。

而不使用tmerge()直接拟合时，你实际上是将日期转换为个体内的相对时间（如as.numeric(endDate - startDate)），和方法一的时间尺度一致，因此结果相同。

修正方法 #

若要使用日期类型数据通过tmerge()生成一致结果，需先将日期转换为个体内相对时间再传入tmerge()，示例代码：

ddTvDateCorrected <- tmerge(data1=dd, data2=dd, id=id, 
  tstart=0, 
  tstop=as.numeric(endDate - startDate), 
  event=event(as.numeric(endDate - startDate), death))

# 拟合修正后的模型
ddModDateCorrected <- coxph(formula=
    Surv(time=tstart, time2=tstop, event=death) ~ 1, 
  data=ddTvDateCorrected)
ddModDateCorrected

此时拟合结果将与方法一完全一致。

内容的提问来源于stack exchange，提问作者eac2222